Målretning cGAS-STING Pathway kan hjælpe med at identificere lupusterapier

Designe terapeutiske midler, der blokerer cGAS-STING - en celle-signalvej i forbindelse med inflammation - kan hjælpe med at behandle patienter med systemisk lupus erythematosus, antyder en ny undersøgelse.

Undersøgelsen, " Apoptosis-afledte membranvesikler kører cGAS-STING-vejen og forbedrer type I IFN-produktion i systemisk lupus erythematosus ", blev offentliggjort i journal Annals of the Rheumatic Disease .

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun sygdom, hvori antistoffer produceres mod en patients eget væv. Specielt har SLE-patienter høje niveauer af autoantistoffer (selvantistoffer) mod nukleinsyrer, såsom DNA og proteinerne, som interagerer med DNA.

Mens den nøjagtige årsag til SLE-udvikling ikke er kendt, ved forskerne, at type I-interferon (IFN-I) spiller en meget vigtig rolle i SLE. Type I interferoner er en stor gruppe af proteiner, som hjælper med at regulere immunsystemets aktivitet ved at aktivere ekspression af gener involveret i inflammation.

Niveauer af IFN-I og af flere IFN-I-stimulerede gener (ISG'er) er forhøjet hos patienter med SLE og associeret med SLE-sygdomsaktivitet. Faktisk kan klinisk lupus faktisk udvikles efter langvarig behandling af patienter med kronisk hepatitis med IFN-α (en slags type I interferon).

IFN-I proteiner fremstilles ved aktivering af mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), som, som navnet antyder, aktiveres ved genkendelse af specifikke mønstre, såsom DNA-mønstrene.

PPR-proteiner, som genkender DNA, er afgørende for starten af ??SLE. Blandt dem er den tolllignende receptor 9 (TLR9) og cyklisk GMP-AMP-syntase (cGAS) -stimulator af interferongener (STING).

Det er kendt, at stimulering af TLR9 ved DNA og immunkomplekser fra patienter med SLE fører til overskydende produktion af IFN-I. Mens TLR9 er vigtig for SLE-udvikling, er der andre mekanismer, der bidrager til IFN-I-produktion.

Da cGAS og STING også er involveret i DNA-genkendelse, kan cGAS-STING-banen spille en rolle i SLE.

Så forskere satte op til at undersøge rollen som cGAS-STING-banen i SLE. De indsamlede serumprøver fra patienter med SLE, patienter med andre autoimmune sygdomme og sunde kontroller og undersøgte niveauer af IFN-I og IFN-I-stimulerede gener.

IFN-I-aktivitet og niveauer af IFN-I-stimulerede gener var som forventet højere hos patienter med SLE end hos patienter med andre autoimmune sygdomme eller sunde kontroller.

Forskere brugte også celler, der manglede cGAS og STING-veje til at studere niveauerne af IFN-I-stimulerede gener af disse celler.

Interessant nok havde STING-udarmede celler lavere niveauer af IFN-I-stimulerede gener, hvilket indikerer, at STING spiller en vigtig rolle i udførelsen af ??IFN-I-aktiviteter. Følgelig korrigeres STING-afhængig stimulering af IFN-I-stimulerede gener sammen med sygdomsaktivitet.

Mens DNA-niveauer var højere hos SLE-patienter, fandt forskere, at cellefri DNA ikke forårsager en stigning i IFN-I-stimulerede gener. Således testede de en slags ekstracellulære vesikler, der danner, når en celle dør.

Disse vesikler, der kaldes apoptoseafledte membranvesikler (AdMV'er), isoleret fra SLE-patienter, havde evnen til at forøge IFN-I-associerede gener. Og denne aktivitet blev reduceret i cGAS-udarmede eller STING-udarmede celler.

"Disse resultater indikerer, at AdMV'er i SLE-serum fremmer IFN-I-produktion og ISG-induktion gennem cGAS-STING-banen," forklarer forskere.

I det væsentlige tyder disse resultater på, at blokering af cGAS-STING-banen repræsenterer et lovende terapeutisk mål for SLE.